نهایت علم elmend

کشف یک نشانگر ژنتیکی در رابطه با مرگ ناشی از کووید-۱۹

کشف یک نشانگر ژنتیکی در رابطه با مرگ ناشی از کووید-۱۹

به گزارش نهایت علم بررسی جدید پژوهشگران انگلیسی از کشف یک نشانگر ژنتیکی خبر می دهد که با افزایش ریسک مرگ و میر ناشی از کووید-۱۹ ارتباط دارد.


به گزارش نهایت علم به نقل از ایسنا و به نقل از نیوز مدیکال نت، با بیشتر از ۳۶۰ میلیون مورد مبتلا شدن در سرتاسر جهان و بیشتر از ۵/۵۹ میلیون مرگ و میر ناشی از "کروناویروس سندرم حاد تنفسی ۲"(SARS-CoV-۲)، تشخیص نشانگرهایی که می توانند به شناسایی بیمارانی که بیشتر در معرض خطر نتایج کووید-۱۹ قرار دارند، کمک کنند، به صورت فزاینده ای ضروری شده است.
بررسی جدید پژوهشگران انگلیسی، اهمیت "چندریختی های تک نوکلئوتیدی"(SNPs) در ژن "Rab۴۶" را بعنوان نشانگر نتایج نامطلوب در بیمارانی که بیشتر در معرض خطر مبتلا شدن به کووید-۱۹ قرار دارند، نشان داده است.
باآنکه کووید-۱۹ به صورت کلی یک بیماری خفیف تا متوسط است اما در تعداد قابل توجهی از بیماران پیشروی می کند و به نارسایی شدید یا حتی کشنده چند اندام بدن و "سندرم دیسترس حاد تنفسی"(ARDS) تبدیل می شود. دلیل این تفاوت در پیش آگهی، تا حدی ناشی از عوارض قلبی عروقی مانند تشکیل غیرطبیعی لخته و صدمه ناشی از التهاب اندوتلیال در عروق باریک است.
صدمه اندوتلیال ناشی از کروناویروس می تواند سلول های اندوتلیال را فعال کند و به آزاد شدن عواملی منجر شود که لخته شدن خون را به دنبال دارند. این عوامل انعقادی در سطوح بالاتر، در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ شدید وجود دارند؛ ازاین رو بعنوان نشانگرهای افزایش مرگ و میر در نظر گرفته می شوند. طوفان سیتوکین هم بعنوان یک شاخص بیماری بحرانی در نظر گرفته می شود چونکه سیتوکین ها قابل ردیابی هستند.
سیتوکین ها درون سلول های اندوتلیال در "اجسام وایبل-پالاد"(WPBs) ذخیره می شوند و تنظیم آزادسازی آنها بگونه ای صورت می گیرد که رویدادهایی مانند هموستاز، رشد عروقی و التهاب را امکان پذیر کند. این رهاسازی یا دگرانولاسیون، طی صدمه عروقی رخ می دهد و به تشکیل پلاگ پلاکتی، کموتاکسی لکوسیت ها و مهاجرت سلول های اندوتلیال منجر می شود. بازخورد مثبت تضمین می نماید که کموکین های ذخیره شده در اجسام وایبل-پالاد هم سایر سلول های اندوتلیال را برای تقویت فرایند فعال می کنند.
پژوهش کنونی، این فرضیه را بررسی می کند که دگرانولاسیون سلول های اندوتلیال تا حدی مسئول لخته شدن و التهاب طی کووید-۱۹ شدید در سطح مولکولی است. این مورد می تواند توضیح دهد که چرا به نظر می آید فقط بعضی از بیماران به بیماری های شدید مبتلا می شوند.
پژوهشگران پیش تر یک گروه جدید از پروتئین های "Rab GTPase" موسوم به(Rab۴۶: CRACR۲A-L) را شناسایی کرده اند که برای حضور جمعیتی از اجسام وایبل-پالاد در سلول هنگام آزاد شدن هیستامین مورد نیاز است. این موضوع، از دگرانولاسیون غیر ضروری سلول های اندوتلیال جلوگیری می کند.
جهش در Rab۴۶، بر انتشار محموله اجسام وایبل-پالاد تاثیر می گذارد و نقش نظارتی آنرا نشان داده است. دو ایزوفرم کاربردی از رونوشت ژن "EFCAB۴B" وجود دارد که از میان آنها Rab۴۶ به تنهایی در سلول های اندوتلیال بیان می شود. این در شرایطی است که CRACR۲A در سلول های T بیان می شود و سیگنال دهی سلولی و هجوم کلسیم را تنظیم می کند.
پژوهشگران پیش از این دریافتند که جهش در هر دو "آلل"(allele) این ژن سبب اختلال در سیگنال دهی سلول های T و کاهش عملکرد ایمنی با تولید ضعیف سیتوکین می شود. در بین بیماران درحال نقاهت مبتلا به کووید-۱۹ خفیف، سطح CRACR۲A کاهش پیدا کرد چونکه التهاب جای خویش را به فرآیندهای ترمیم و بازسازی داد.
دانشمندان با استفاده از روشی معروف به "بررسی ارتباط ژن نامزد"(candidate gene association study) تلاش کردند تا ارتباط میان جهش در این ژن و مرگ و میر ناشی از کووید-۱۹ را شناسایی کنند. داده های مورد استفاده در این پژوهش، از مجموعه داده های ذخیره شده در بانک زیستی انگلستان به دست آمدند که قبل از اجرای برنامه واکسیناسیون جمع آوری شده بودند.
در بین حدود ۱۲۶۰ بیمار مبتلا به کووید-۱۹ که در این پژوهش بررسی شدند، میزان مرگ و میر ۱۵ درصد بود.
محققان آن دسته از چندریختی های تک نوکلئوتیدی که ترجمه ژن EFCAB۴B را به محصولات ژنی آن تغییر می دهند، بررسی کردند. مشخص شد که جهش های نادرست با سه چندریختی تک نوکلئوتیدی در هر دو ایزوفرم رخ می دهند. این سه با یک پیامد کشنده کووید-۱۹ هم مرتبط بودند و احتمال مرگ را بین ۴۰ تا ۵۰ درصد بالا بردند. این جهش های نادرست به جایگزینی آمینواسیدها در هر دو ایزوفرم منجر شدند.
داده های این پژوهش نشان می دهند که این بقایا چقدر برای عملکرد Rab۴۶ اهمیت دارند. تجزیه و تحلیل ساختاری این پروتئین زنجیره های جانبی را نشان داده است.
این پژوهش نشان داد که برای جهش A۹۸T، تغییرات کوچکی در حوزه اتصال با ساختار آسپارتات/آلانین/آسپارتات رخ می دهند. این تغییرات سبب شد که دو باقیمانده آسپارتات بیش از حد روی یکدیگر قرار بگیرند. این مورد به صورت بالقوه می تواند بر هماهنگی یون کلسیم و متعاقبا بر ساختار پروتئین تاثیر بگذارد.
باآنکه این اتفاق در شرایط عادی تحمل می شود اما امکان دارد بیماری یا استرس سبب ایجاد تغییر مضر در عملکرد پروتئین شود و با مرگ و میر ناشی از کووید-۱۹ در ارتباط باشد.
هیچ جهش نادرستی با کووید-۱۹ غیر کشنده مرتبط نبود. با این حال، سه جهش شناسایی شده به صورت قابل توجهی با بیماری کشنده ناشی از مبتلا شدن به کووید-۱۹ مرتبط بودند. به نظر می آید که این مشاهدات، افزایش حساسیت نسبت به چندریختی های تک نوکلئوتیدی را رد می کند اما آنها می توانند خطر مبتلا شدن به بیماری کشنده را بالا برند.
سایر جهش های آلانین-ترئونین در آمیلوئید و پروتئین های مشابه، پدیده ای معروف به "پلیوتروپیسم آنتاگونیست"(antagonistic pleiotropism) را نشان می دهند. این پدیده به شکلی جهش اشاره دارد که برای جمعیت جوان مفید می باشد اما به مرور زمان مضر می شود.
از آنجائیکه Rab۴۶ هم ترشح سلول های اندوتلیال و هم سیگنال دهی سلول های T را تنظیم می کند، این تغییرات نادرست امکان دارد در مکانیسم های مولکولی ورای خصوصیت های التهابی مشاهده شده در بیماران مبتلا به نتایج شدید کووید-۱۹ نقش داشته باشند.
پژوهش های پیشین، نقش Rab۴۶ و CRACR۲A را در واکنش ایمنی نسبت به کووید-۱۹ نشان داده اند؛ ازاین رو پیشنهاد می کنند که این پروتئین ها باید تنظیم شوند تا در مورد دوره مطلوب بیماری همراه با بهبودی اطمینان حاصل شود. بررسی های ساختاری بیشتری برای درک کامل اهمیت این جهش ها مورد نیاز خواهد بود.



1400/11/04
22:07:33
5.0 / 5
429
تگهای خبر: آینده , پژوهشگر , تولید , دانش
این مطلب را می پسندید؟
(1)
(0)

تازه ترین مطالب مرتبط
نظرات بینندگان در مورد این مطلب
لطفا شما هم نظر دهید
= ۲ بعلاوه ۳
دوستان سایت نهایت علم
نهایت علم